Login

Lost your password?
Don't have an account? Sign Up

Клінічна ефективність внутрішньовенного введення з подальшою пероральною монотерапією азитроміцином у госпіталізованих пацієнтів із позалікарняною пневмонією.

JOSEPH PLOUFFE,1 DOUGLAS B. SCHWARTZ,2 ANTONIA KOLOKATHIS,3 BRUCE W. SHERMAN,4 PAUL M. ARNOW,5 JOHN A. GEZON,6 BYUNGSE SUH,7 ANTONIO ANZUETTO,8 RICHARD N. GREENBERG,9 MICHAEL NIEDERMAN,10 JOSEPH A. PALADINO,11 JULIO A. RAMIREZ,12 JILL INVERSO,3 CHARLES A. KNIRSCH,3* AND THE AZITHROMYCIN INTRAVENOUS  CLINICAL TRIALS GROUP†

Ohio State University, Columbus,1 and Mt. Sinai Medical Center, Cleveland,4 Ohio; Albany Medical College, Albany,2 Pfizer Pharmaceutical Group, New York,3 Winthrop Hospital, Mineola,10 and Millard Fillmore Suburban Hospital, University at Buffalo, Buffalo,11 New York; University of Chicago, Chicago, Illinois5; Salt Lake Utah Research Project, Salt Lake City, Utah6; Temple University, Philadelphia, Pennsylvania7; University of Texas at San Antonio, San Antonio, Texas8; and University of Kentucky, Lexington,9 and University of Louisville, Louisville,12 Kentucky

Received 7 December 1999/Returned for modification 17 February 2000/Accepted 29 March 2000

Целью этого исследования была оценка применения внутривенного (в.в.) азитромицина с последующим переходом на пероральный азитромицин, как режим монотерапии внебольничной пневмонии (ВП). Два исcледования применения i.v.(внутривенного далее) азитромицина обобщены и будут рассматриваться как исходная монотерапия госпитализированных пациентов с ВП. В статье приведены данные о клинической эффективности из рандомизированного исследования по применению азитромицина в качестве монотерапии по сравнению с цефуроксимом с эритромицином или одним цефуроксимом без эритромицина. Исследовались также данные по монотерапии азитромицином с учетом большого количества высеянных для проведения бактериологического анализа патогенных микроорганизмов и клинических результатов в результате такого лечения. Азитромицин был назначен 414 пациентам: 202 и 212 в группе сравнения и в группе монотерапии азитромицином, соответственно. В группе сравнения участвовали 201 пациент: 105 пациентов получали только цефуроксим, а 96 – цефуроксим плюс эритромицин. В  другом исследовании (монотерапией азитромицином) данные о клинических результатах были оценены для 268 пациентов с подтвержденной Внебольничной пневмонией (CAP – далее) на 10-14-дневный визит, при этом 106 (77%) из них вылечились и 97 (74%) пациентов из группы сравнения вылечились или улучшили свое состояние. Средняя продолжительность внутривенного лечения и средняя общая продолжительность лечения (внутривенного и перорального) для клинически оцениваемых пациентов были значительно (P < 0,05) короче для группы азитромицина (3,6 дня для группы внутривенного лечения и 8,6 дня для группы внутривенного и перорального лечения). Соответственно у пациентов, получавших цефуроксим плюс эритромицин это время составило(4,0 дня для группы внутривенного введения и 10,3 дня для группы внутривенного и перорального введения). Настоящее сравнительное исследование демонстрирует, что начальная терапия азитромицином внутривенно для госпитализированных пациентов с Внебольничной пневмонией(CAP) ассоциируется с меньшим количеством побочных эффектов и по эффективности не уступает предложенной Американским торакальным обществом(ATS – далее) в 1993 году схеме цефуроксим плюс эритромицин, когда эритромицин был определен приоритетным и необходимым.

Внебольничная пневмония (ВБП) является серьезной проблемой здравоохранения  в Соединенных Штатах, заболеваемость от которой оценивается в 4 миллиона случаев ежегодно (5).Приблизительно 600 000 госпитализаций  в связи с ВП происходит каждый год, что обходится соответственно в 23 млрд. долларов (20, 21), а уровень смертности среди наиболее тяжелых больных пациентов приближается к 40% (11). Возбудители болезней выявляются менее чем в 50% случаев при проведении качественных микробиологических исследований, а диагностические тесты не часто проводятся в амбулаторных условиях (6, 9). Соответственно, эмпирические схемы применения антибиотиков обычно выбираются на основании результатов клинических испытаний. Эмпирическая терапия внебольничной пневмонии (CAP) обычно направлена против Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, наиболее распространенных патогенов, выявляемых у госпитализированных взрослых с внебольничной пневмонией (CAP). Охват атипичных патогенов, таких как Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella pneumophila также необходим. Рекомендации Американского торакального общества (ATS) от 1993 года по эмпирической терапии внебольничной пневмонии (CAP) основаны на понимании микробной этиологии CAP и типа патогена, который может быть у конкретного  пациента, а также и тяжестью пневмонии (24). ATS рекомендует, чтобы госпитализированные пациенты с CAP получали терапию препаратами, активными в отношении типичных организмов, такими как бета-лактамные антибиотики с ингибиторами бета-лактамаз  или цефалоспоринами расширенного или широкого спектра действия плюс макролид, если подозреваются атипичные патогены – легионелла, хламидия, и микоплазмы. Комбинация двух препаратов из разных классов антибиотиков обеспечивает защиту от атипичных возбудителей пневмонии, которые не чувствительны in vitro к бета-лактамам, и для таких организмов, как S. pneumoniae и H. influenzae. Азитромицин является макролидным антибактериальным препаратом, по химической структуре это азалид, из-за наличия метилзамещенного добавочного атома азота в лактонном кольце. Это добавление придает азитромицину уникальные фармакокинетические и противомикробные свойства (7, 19, 26), которые привели к улучшению активности против различных патогенов, вызывающих пневмонию (1-3, 8,29). В данной статье обобщены результаты двух исследований начальной терапии с использованием внутривенного (i.v.) азитромицина, используемого в качестве единственного препарата для лечения госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией (CAP). Сообщается о клинической эффективности по результатам рандомизированного исследования по применению азитромицина по сравнению с цефуроксимом в комбинации с эритромицином или без него. Результаты бактериологической и клинической эффективности также представлены из другого несравнительного исследования внутривенного введения азитромицина, который был разработан для получения дополнительного клинического опыта в эрадикации  большого числа разных по своей природе патогенов.

 

Материалы и методы

Пациенты. В исследовании принимали участие пациенты мужского и женского пола в возрасте не менее 16 лет, с клиническим и рентгенографическим подтверждением внебольничной пневмонии (CAP), требующими госпитализации и начальной внутривенной антибиотикотерапии. Рентгенограмму для постановки диагноза требовалось провести  в течение 48 часов после начала терапии для определения легочного инфильтрата(ов), не связанного с другой этиологией. Клинический диагноз внебольничной пневмонии CAP был подтвержден по крайней мере одним из следующих признаков: физические признаки или симптомы (боль в груди, кашель, хрипы, и/или признаки консолидации) наводящие на мысль о бактериальной пневмонии, температура 38°C (100,4°F), или лейкоцитоз (количество лейкоцитов 10 000/мм3 или 15% ленточных форм). Следующие состояния или ситуации были критериями исключения из исследования: беременность или лактация у женщин; известная гиперчувствительность или непереносимость макролидных антибиотиков (и b-лактамов в сравнительном исследовании), активные пептические язвы; гастрэктомия или другие состояния, влияющие на всасывание препарата; известная лекарственная или алкогольная зависимость; хронические гематологические, почечные, сердечно-сосудистые заболевания или печеночная недостаточность; СПИД или инфекция вируса иммунодефицита человека; метастатическая опухоль; хронический бронхит, бронхоэктазы или хроническая обструктивная легочная болезнь без острой пневмонии; признаки инфицирования грамотрицательными организмами, известными своей устойчивостью к исследуемым препаратам; аспирационная или постобструктивная пневмония; подозрение на септический шок; госпитализация в течение последних 14 дней; быстро прогрессирующее основное заболевание, не позволяющее оценить эффективность терапии; муковисцидоз; кома; необходимость механической вентиляции легких;  текущая химиотерапия или иммуносупрессивная терапия; инфекция на момент зачисления, потенциально требующая лечение другими антибиотиками, кроме препаратов исследования; лечение любым системным антибиотиком в течение 24 часов после зачисления в исследование; лечение любым другим исследуемым препаратом в течение последних 4 недель; и использование терфенадина или лоратадина одновременно с препаратами исследования или в течение предшествующих 14 дней или применение астемизола одновременно или в течение предшествующих 30 дней. Письменное информированное согласие. От всех пациентов было получено письменное информированное согласие, и институциональный наблюдательный совет в каждом участвующем медицинском центре одобрил исследование. Лечение.  Азитромицин был назначен 414 госпитализированным взрослым с Внебольничной пневмонией (далее САР), которые участвовали в двух описанных здесь испытаниях .Азитромицин назначали в каждом исследовании по 500 мг, вводимых внутривенно ежедневно в течение 2-5 дней, затем 500 мг перорально один раз в день в течение 7-10 дней терапии. Сравнительное исследование представляло собой многоцентровое, параллельно-групповое, рандомизированное, открытое исследование у 202 пациентов, получавших азитромицин, по сравнению с 201 пациентом, получавшим цефуроксим в дозе 750 мг внутривенно каждые 8 часов в течение 2-7 дней, а затем цефуроксим аксетил в дозе 500 мг перорально каждые 12 часов в течение 7-10 дней терапии. Для получающих цефуроксим с подозрением на пневмонию, вызванную Mycoplasma, Legionella, или хламидиями, эритромицин в дозе 500 мг перорально четыре раза в день или лактобионат эритромицина в дозе от 500 мг до 1 г внутривенно каждые 6 ч можно добавлять в течение до 21 дня. Несравнительное исследование представляло собой многоцентровое исследование, в котором применялся азитромицин внутривенно с последовательным набором участников (n = 212) и тем же режимом дозирования, который использовался для сравнительного исследования. В обоих испытаниях исследователи принимали решения о времени перехода на пероральную терапию и общей продолжительности лечения на основании клинических результатов. Клинические оценки. Клиническая оценка основывалась на разрешении или улучшении клинических и лабораторных признаков инфекции, таких как нормализация картины крови – уменьшение лейкоцитоза, исчезновение или уменьшение уровня выделения гнойной мокроты, стабилизация общего физического состояния и рентгенографическое подтверждение разрешения инфильтратов в легких. Пациентов оценивали при поступлении в лечебное учереждение, на 3-й день, каждые 5-7 дней во время лечения, через 10-14 дней после терапии и через 4-6 недель после терапии. Рентгенограмма грудной клетки была сделана также при поступлении и в основные назначенные сроки клинической оценки. Учитывалась локализация и степень поражения легких (например, сегментарное или долевое) и наличие плеврального выпота. Критерии ответной реакции. Первичным показателем эффективности был клинический результат, который определялся через 10-14 дней после терапии. Клинические ответы в это время были классифицированы следующим образом: излечение, полное устранение всех признаков и симптомов пневмонии и улучшение картины на рентгенограмме грудной клетки, улучшение всех рентгенографических результатов при неполном разрешении всех признаков и симптомов пневмонии; сохранение или прогрессирование признаков и симптомов после 3 дней терапии, появление новых данных, свидетельствующих об активной инфекции, сохранение или ухудшение рентгенографических данных и других результатов исследования, смерть от пневмонии или невозможность завершения исследования из-за нежелательных реакций, связанных с пневмонией. Через 4-6 недель после окончания терапии, ответ классифицировался как излечение или неудача.

Обсуждение  количества выборки. С учетом первоначального прогноза от 20 до 25% протокол сравнительного исследования требовал включения достаточного количества пациентов в исследование, чтобы получить не менее 300 клинически оцениваемых данных от пациентов для проведения выводов, основанных на  всех анализах. Триста поддающихся оценке пациентов дают не менее 80% потенциала для обнаружения разницы между группами лечения,15% относительно показателей клинического излечения при уровне значимости 0,05 при допущении, что ожидаемая частота излечения 75% для группы сравнения. Как проводилась  оценка эффективности исследуемых препаратов у пациентов. В сравнительном исследовании выводы о клинических показателях излечения были основаны главным образом на данных, полученных в группах клинически оцениваемых пациентов. Каждый из оцениваемых пациентов имел подтвержденный диагноз пневмонии и его клиническое состояние определяли на 10-14 день лечения или на 4-6 неделю посещения врача или по крайней мере на 5 день проводимой терапии. Пациенты с осложнениями, которые проявлялись клинически считались подлежащими оценке после 3 дней лечения независимо от группы, в которую они входили. Анализ  был также проведен для пациентов, которые получили одну дозу препарата и у которых клиническая оценка проводилась либо через 10-14 дней, либо через 4-6 недель. Микробиологические исследования. Культуры выделений из дыхательных путей были получены на начальном этапе, на 3-й день, каждые 5-7 дней во время лечения, а также через 10-14 дней и через 10-7 недель после терапии. Только адекватные образцы мокроты, были культивированы и окрашены по Граму для определения патогенов. Отсутствие адекватной мокроты или другого подходящего культивируемого материала считалось эквивалентным отрицательному результату. Культуры крови, если они изначально были непригодными для исследований, брались ежедневно до получения двух последовательных стерильных культур. Обычные посевы культур респираторных образцов проводились в местных лабораториях а также в референс-лаборатории Артура Барри,  Институте Клинической Микробиологии, Туалатин, штат Орегон. Доказательства инфекции M. pneumoniae были основаны на серологическом определении культуры мокроты на иммуноглобулин M (IgM). Титр > 10   или четырехкратное увеличение титра IgG от начала болезни до выздоровления. Исследование сыворотки проводили в лаборатории Гейл Касселл, Университет Алабамы, Бирмингем. Наличие пневмонии – инфекция была идентифицирована серологически по наличию IgM титр >20,  IgG с титром  >512, или четырехкратное увеличение титров IgG  в сыворотке от острой до  фазы выздоровления с помощью микроиммунофлуоресцентного анализа в лаборатории Томаса Грейстона в Университете Вашингтона. L. Pneumophila инфекция была подтверждена культурой или четырехкратным повышением титра IgG в сыворотке от  острой до фазы выздоровления в лаборатории Пола Эдельштейна в Университете Пенсильвании. Микробиологический ответ при последнем доступном наблюдении использовался в качестве вторичного показателя эффективности лечения. Пациенты были включены в сводку микробиологического результата, если была возможность провести клиническую оценку и микробиологическое исследование. Оценка безопасности. Все наблюдаемые были добровольцами и все нежелательные явления были зарегистрированы, включая сопутствующие заболевания и обострения ранее существовавших болезней, имели один исходный патоген, чувствительный к исследуемому препарату (препаратам), Оценки  относительно тяжести, серьезности и причин заболевания также были задокументированы. Гематологические и химические анализы сыворотки крови и анализ мочи проводились на исходном уровне, на 3-й день, каждые 5-7 дней во время лечения, а также через 10-14 дней и 4-6 недель после терапии. Оценка тяжести заболевания. Показатели индекса тяжести пневмонии (PSI) были рассчитаны для каждого пациента с использованием информации, собранной во время участия в исследовании (12). Данные были использованы для расчета PSI ретроспективно, поскольку методология для расчета PSI была опубликована после завершения двух исследований, описанных в данной работе.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В общей сложности 615 госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией(CAP) прошли лечение в двух исследованиях. Азитромицин был назначен 414 пациентам: 202 и 212 в сравнительном и несравнительном исследованиях, соответственно. Схема сравнения была использована для лечения 201 пациентов; 105 пациентов получали только цефуроксим, а 96 пациентов цефуроксим плюс эритромицин. Априорное определение клинически оцениваемого пациента включало следующее: тот, кто получал терапию в течение 5 или более дней, тот, кто соответствовал критериям включения или исключения для исследования, и тот, который прошел клиническую оценку либо в период от 10 до 14-дневный период или в период от 4 до 6 недель. Критерии были удовлетворены для 268 пациентов в сравнительном исследовании в период от 10 до 14 дней. Пять наиболее распространенных причин исключения из анализа были похожи в каждом случае и включали в себя ранние сведения в связи с нарушением протокола или по другим причинам (18 пациентов в группе, принимавшей азитромицин и 23 пациента в группе сравнения), несоблюдение дозировки (5 в азитромициновой группе, 16 в группе сравнения), неучастие в регулярных обследованиях (6 в азитромициновой группе, 7 в группе сравнения), отказ от приема исследуемого препарата (4 в азитромициновой группы, 6 в группе сравнения), и несоответствующий первичный диагноз (7 в группе азитромицина, 3 в группе сравнения). Клинические реакции. Характеристики пациентов суммированы в таблице 1. Исходные демографические характеристики и специфические факторы, связанные с осложненным клиническим течением, были сопоставимы для пациентов обеих групп. Классы оценки тяжести пневмонии (PSI) и средние баллы были одинаковыми в обеих группах.

В таблице 2 представлены клинические данные в ранние и поздние сроки для пациентов, у которых была определена эффективность. В сравнительном исследовании были оценены данные  клинических результатов у 268 пациентов с подтвержденным диагнозом внебольничной пневмонии (CAP) в период с 10 по 14-день визита, при этом 106 из 137 (77%) пациентов, принимавших азитромицин, выздоровели или у них произошло значительное улучшение состояния, а 97 из 131 (74%) пациент из группы сравнения излечились или у них произошло улучшение. Результаты были аналогичными у этих пациентов и на 4-6-недельном этапе после терапии. В другом анализе 322 пациента обследовались. Было установлено излечение или улучшение состояния у 125 из 163 (77%) пациентов, получавших азитромицин, и 124 из 159 (78%) пациентов в группе сравнения в дни с 10 по 14 и у 111 из 150 (74%) пациентов, лечившихся азитромицином, и у 110 из 146 (75%) пациентов в группе сравнения на 4-6 неделе. Средняя продолжительность внутривенной терапии и средняя продолжительность общей терапии у клинически оцениваемых пациентов были значительно короче (P , 0,05) для группы азитромицина (3,6 дня для группы внутривенного введения и 8,6 дня для группы внутривенного и перорального введения), чем у оцениваемых пациентов, получавших цефиксим плюс эритромицин (4,0 дня для группы внутривенного введения и 10,3 дней для группы внутривенного и перорального введения). Бактериологические результаты. Результаты сравнительных и несравнительных исследований обобщены в таблице 3. Клинические данные пациентов, получавших азитромицин, объединены воедино в соответствии с исходным возбудителем для двух протоколов и на 10-14-дневный период оценки у 54 из 61 (89%) пациентов определялся S. pneumoniae, у 32 из 38 (84%) пациентов была высеяна H.influenzae,  у 7 из 9 (78%) пациентов – Staphylococcus aureus и у 8 из 9 (89%) пациентов – Moraxella catarrhalis.

Показатели эффективности исследуемых антибиотиков с учетом возбудителя в сравнительном исследовании были типичными для двух схем, особенно для пациентов с инфекцией S. pneumoniae, а частота клинических неудач составили 7 из 27 (26%) среди пациентов, получавших терапию препаратом сравнения и 4 из 30 (13%) среди пациентов, получавших азитромицин (погрешности не были значительными). В таблице 4 представлены сопоставимые результаты для пациентов с бактериемией S. pneumoniae. В сравнительном исследовании  у трех пациентов с тяжелым течением в группе сравнения были отрицательные результаты по анализам крови. Из четырех клинических неудач, связанных с азитромицином, у двух пациентов были отрицательные результаты по анализам крови и у двух пациентов повторный анализ крови не проводился. Микробиологически оцениваемая популяция была определена как пациенты для которых фактическая эрадикация была подтверждена с помощью посевов, или пациенты с предполагаемой эрадикацией и благоприятным клиническим ответом, у которых не было возможности получить материал для посевов. Количество пациентов в такой группе больше, чем тех, у которых материал был взят и отправлен в лабораторию для анализа, из-за более широких критериев включения. Показатели эрадикации патогенов наиболее часто выделенных  у пациентов при поступлении в лечебное учереждение составили 64 из 67 (96%) для S.pneumoniae, 41 из 43 (96%) для H. influenzae, 9 из 10 (90%) для S. aureus, и 9 из 10 (90%) для M. catarrhalis. В сравнительном испытании, показатели эрадикации H. influenzae составили 15 из 16 (94%) в группе азитромицина и 8 из 11 (73%) в сравнительной группе (погрешности не были значительными). В течение 4-6 недель клинический успех для оцениваемых пациентов с серологическими или другими признаками атипичной пневмонии, лечившихся с помощью азитромицина был отмечен у 18 из 20 (90%) пациентов с инфекцией M.pneumoniae и 28 из 33 (85%) пациентов с инфекцией C.pneumoniae. Диагностика инфекции M. Pneumoniae была проведена с помощью посевов культуры и ПЦР для 5 пациентов, путем обнаружения титра IgM >10 для 13 пациентов, и обнаружением четырехкратного повышения титра IgG у 2 пациентов. Диагноз C. Pneumoniae у 30 пациентов был поставлен на основании титра IgG > 512 или четырехкратное повышение титра, а диагноз у 3 пациентов был поставлен на основании титра IgM, равного 20. Девятнадцать пациентов, принимавших азитромицин в двух испытаниях  и четыре пациента в сравнительной группе имели признаки инфекции Legionella которая чаще всего диагностировалась при обнаружении титра IgG с четырехкратным или большим повышением по сравнению с исходным уровнем. Показатели клинической эффективности у пациентов, получавших азитромицин,  от 4 до 6 недель были 16 из 19 (84%), в то время как для пациентов, получавших лечение в группе сравнения, они составили 3 из 4 (75%) (погрешность была незначительна).

 Реакция нечувствительных к пенициллину и устойчивых к макролидам пневмококков. Из 89 изолятов S. pneumoniae, протестированных в референсной лаборатории, 13 (15%) имели пониженную чувствительность к пенициллину. (МИК >0,12 мг/мл) и 4 (5%) имели сниженную восприимчивость к азитромицину (МИК >0,5 мг/мл). Шесть пациентов лечились антибиотиком, у которых была снижена восприимчивость к изоляту S.Pneumoniae. Два пациента, инфицированные S. Pneumoniae с пониженной восприимчивостью к пенициллину и лечились с помощью монотерапии цефуроксимом, и были признаны клинически излеченными. МИК пенициллина для изолята от одного пациента составил 0,5 мг/мл, а зона дисковой диффузии вокруг диска с цефуроксимом составила 43 мм для этого изолята. Для изолята от второго пациента размер дисковой зоны составил 11 мм, но МИК в бульонном микроразбавлении не была определена. Размеры дисковой зоны диффузии изолятов из четырех пациентов, которые лечись азитромицином с выделенным изолятом  S.pneumoniae  были с пониженной восприимчивостью к ней и составили 6мм, 10мм, 14мм и 14мм, соответственно. Клинически положительные результаты наблюдались у двух пациентов, и микроорганизмы были уничтожены у трех из четырех (75%) пациентов, получающих азитромицин. Изолят S. pneumoniae у одного пациента, получавшего азитромицин в течение 5 дней внутривенно и затем в течение 5 дней азитромицин перорально, имел размер диффузии диска 14 мм, а МИК для изолята составляла 8 мг/мл. Пациент был признан выздоровевшим по мнению исследовательской группы. Пациент излечился, и в конечном итоге произошла эрадикация возбудителя. Безопасность и переносимость. В целом, несколько большее число пациентов в группе сравнения, чем пациентов, получавших азитромицин сообщили о связанных с лечением нежелательных явлениях (49 из 201 [24,4%] против 39 из 202 [19,3%], соответственно). Как видно из таблицы 5, частота возникновения тошноты среди пациентов, получавших схему лечения группы сравнения (8,0%) была значительно выше, чем среди пациентов, получавших азитромицин (2,0%) (P ,< 0,05). Связанные с лечением нежелательные явления, о которых сообщили 2% из 202 пациентов в группе лечения азитромицином  были следующие: диарея и боль в месте введения (по 5,4%; 11 из 202 пациентов), воспаление в месте введения (3,5%; 7 из 202 пациентов). Среди 201 пациента в сравнительной группе нежелательные явления, связанные с лечением, у 2% пациентов, были следующие диарея и тошнота (по 8,0%; 16 из 201),  воспаление в месте введения (7,0%; 14 из 201), и боль в месте введения (6,0%; 12 из 201). В группе лечения азитромицином было получено одно сообщение о стоматите,(грибковое поражение) связанном с лечением, а в группе лечения сравнительным препаратом было два тяжелых случая – боль и воспаление в месте введения препарата, также единичные сообщения о тяжелой диарее, связанной с лечением, тошноте и рвоте. Побочные эффекты стали причиной прекращения терапии у пяти (1,2%) пациентов, принимавших азитромицин (двое с сыпью – как аллергическая реакция и по одному с тошнотой и рвотой, болью в животе и сонливостью). Шесть (3,0%) пациентов с побочными реакциями было выявлено в группе, получавшей препарат сравнения (три с диареей и два с сыпью в группе получавших цефуроксим плюс эритромицин и один с колитом в группе, получавшей только цефуроксим). Большинство клинически важных лабораторных отклонений было связано с основными заболеваниями или разрешением острой инфекции. В сравнительном испытании, 2 из 202 (1%) пациента в группе азитромицина прекратили активную терапию и прекратили участие в исследовании из-за лабораторных отклонений, которые были расценены как не связанные с приемом препарата, и еще один пациент был отстранен от активного лечения из-за отклонения показателей трансаминаз и завершил исследование. Уровень смертности в течение 35 дней после терапии в этих исследованиях составил 3,5% (4 пациента) с тяжелым течением в группе азитромицина и 4,0% (18 пациентов) с тяжелым течением в группе сравнения. В сравнительном исследовании 51 из 268 (19%) пациентов находились в PSI класса 1. Пациенты в этой  группе имеют низкий (0,1%) риск смертности. Поэтому, исходя из этого, можно предположить, что амбулаторное лечение может быть одобрено для этих пациентов (12). Низкие баллы по PSI для 51 пациента были обусловлены низким средним возрастом 37лет. Признаки, которые могли привести к госпитализации в этой группе включают повышенное давление в артериальной крови < 60 мм рт. ст. (числом 8 пациентов), частота дыхания >28 дыханий в минуту (n = 28), частота сердечных сокращений  >110 ударов в минуту (n = 14), и плевральный выпот на рентгенограммах грудной клетки (n = 4).

 
 

ДИСКУССИЯ

Сравнительное исследование, описанное в данном отчете, демонстрирует, что терапия азитромицином внутривенно для госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией (CAP) по эффективности не уступает предложенной Американским Торакальным Научным Сообществом  (ATS) в 1993 году схеме лечения, включающей цефуроксим с добавлением эритромицина, когда это необходимо. Желудочно-кишечная переносимость у азитромицина была лучше, чем режим, предложенный ATS и терапия азитромицином ассоциировалась с значительно меньшей продолжительностью (в днях) внутривенной и общей терапии по сравнению со схемой, предложенной ATS. От уменьшения длительности внутривенной терапии с переходом на пероральную терапию зависели уменьшение продолжительности пребывания в стационаре и снижение затрат на госпитализацию (4). В случае с азитромицином тот же препарат можно принимать перорально один раз в день, что упрощает схемы лечения. Приблизительно 20% пациентам с CAP требуется госпитализация в связи с тяжестью их состояния а также им требуется проводить тщательный гемодинамический мониторинг. Руководящие принципы Американского Торакального Научного Сообщества(ATS) для лечения госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией (CAP) заключаются в рекомендации дополнять терапию макролидом обычно в течение 7-10 дней, но до 21 дня, когда Легионелла подозревается или идентифицируется. Многие практикующие врачи предпочитают использовать монотерапию цефалоспоринами, как это было в данном исследовании, считая, что необходимо определять лабораторно наличие атипичной флоры. Когда врач лечит пациента, заражённого микоплазмой…или Хламидиями с бета-лактамом или цефалоспорином монотерапией, неспособной клинически отреагировать, как правило, необходимо добавление антибиотика для перекрытия нетипичных организмов. В особенности, пациенты с CAP, вызванным Легионеллой, могут пострадать от ухудшения их состояние и рисков пессимистичных прогнозов, если не своевременно не применить препараты против этого микроорганизма(17). Азитромицин, как было показано in vitro и in vivo, концентрируется в фагоцитарных клетках. Явление это, возможно, связано с его амфифильными катионными свойствами. Проникновение азитромицина в лейкоциты приводит к доставке препарата в очаг инфекции без нарушения функций фагоцитарных клеток (15). Это явление также может быть причиной активности азитромицина против патогенов таких как S. aureus, которые относительно устойчивы к внутриклеточному уничтожению в макрофагах, (22). Кроме того, высокие и устойчивые концентрации азитромицина в тканях были соотнесены с эффективностью против внутриклеточных патогенов в лабораторных моделях инфекций, вызванных Legionella species (13) и C. pneumoniae (18). Полученные данные по пневмококковой резистентности из двух данных  исследований, о которых здесь сообщается, указывают на то, что клинический успех все еще зависит от сочетания цефалоспоринов с макролидами, когда небольшое увеличение МИК  определяются in vitro. Некоторые исследователи предполагают, что фармакодинамика должна рассматриваться индивидуально для препаратов и что есть различия между определением уровней антимикробных препаратов in vitro и в тканях (14, 25). Количество пациентов, инфицированных резистентными организмами в двух исследованиях, о которых здесь сообщается, было незначительным, и в принятии решения о схемах лечения, которые будут использоваться, необходимо принимать во внимание особенности восприимчивости каждого пациента и риски показателей смертности в лечении данной патологии. В исследовании также определялись дополнительные свойства макролидных антибиотиков, которые свидетельствуют об их антимикробной эффективности подтвержденной in vitro(27).Терапия макролидными антибитиками также связана с улучшением клинических результатов у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями по сравнению с результатами для амбулаторных пациентов с Внутрибольничной пневмонией, которые получают соответствующее с рекомендациями лечение бета-лактамами в сочетании с  сульфаниламидными антибиотиками (16). Схемы лечения, включающие макролиды, также были связаны с более низкой смертностью у пациентов с CAP с подтвержденной пневмококковой пневмонией по сравнению со схемами, в которые входят пенициллины и цефалоспорины (23). PSI был разработан как инструмент прогнозирования для определения необходимости госпитализации пациентов на основе объективного метода стратификации риска смертности для пациентов. Прогнозируемые показатели смертности варьируются от 0,1% для пациентов класса 1 до 31,1% для пациентов класса 5 по результатам исследований, проведенных группой по изучению исходов пневмонии у пациентов. PSI был рассчитан ретроспективно для этого испытания и вероятно будет несколько занижен из-за отсутствия данных, которые не были получены систематически. Средний балл PSI в сравнительных и несравнительных исследованиях показывает, что в среднем пациенты имели схожую степень тяжести заболевания и нуждались в госпитализации. Даже у молодых пациентов с оценкой PSI, которая относила их к классу 1, и низкой вероятностью смерти, имели объективные данные и результаты лабораторных исследований, которые послужили поводом для их госпитализации. Это отличается от данных, представленных из исследований, в которых амбулаторные пациенты были объединены в анализе со стационарными пациентами, чтобы сообщить об общих высоких показателях клинического излечения (10), поскольку у амбулаторных пациентов с менее тяжелой формой заболевания меньше вероятность наступления осложнений. Руководство по лечению внебольничных пневмоний (CAP) Общества инфекционных болезней Америки 1997 года поддерживают использование азитромицина у госпитализированных пациентов с CAP в качестве монотерапии или азитромицина как макролидного компонента в составе комбинированного режима (4). В целом, два клинических испытания описанные здесь, демонстрируют, что внутривенно-оральная схема лечения азитромицином эффективна и хорошо переносится в качестве монотерапии у взрослых пациентов, поступивших в общую медицинскую палату с внебольничной пневмонией (CAP) требующих первоначального внутривенного лечения.

 

APPENDIX

Investigators who contributed to these studies included Vincent Acampora, William A. Alto, Guy W. Amsden, Paul M. Arnow,  Neil Barg, Jack M. Bernstein, Karl R. Beutner, Frederick Bode, Leigh Ann Callahan, Kerry O. Cleveland, Paul Peniston Cook, Larry Danziger, Carlos A. Dela Garza, Naresh A. Dewan, Mark Doner, Charles D. Ericcson, James V. Felicetta, James I. Fidelholtz, Mitchell P. Fink,  J. F. Foss, Henry Fraimow, Harry A. Gallis, John A. Gezon, Kevin Gleeson, Kalpaletha K. Guntupalli, Marilyn T. Haupt, William J. Holloway, Judith M. Hyatt, Amy A. Imm, Keith I. Ironside, Jr., Kirk D. Jacobson, Stephen G. Jenkinson, Monroe Karetzky, Karen E. Kirkham, Tim Kotschwar, Robert J. Lapidus, David M. Letzer, Nazir A. Memon, Burt Meyers, Dennis J. Mikolich, Michael Nelson, Cheryl L. Newman, M. Brooke Nicotra, Donald S. North, Richard F. O’Brien, Col. Charles N. Oster, Joseph A. Paladino, Darwin L. Palmer, Alexander J. Pareigis, Gregory E. Peterson, Rick Player, Julio A. Ramirez, Jay Redington, Richard K. Root, Robert Salata, W. Michael Scheld, Douglas B. Schwartz, Bruce W. Sherman, Robert Siegel, Charles Sigmund, Jr., David L. Smith, Rodney M. Snow, Stephen Storfer, Byungse Suh, Eric S. Swann, Charles van Hook, Andrew G. Villanueva, David K. Wagner, Winkler Weinberg, Warren L. Whitlock, Randall Willis, Sandra K. Willsie, Rodney M. Wishnow, and Marcus Zervos.

REFERENCES

  1. Agacfidan, A., J. Moncada, and J. Schachter. 1993. In-vitro activity of azithromycin (CP-62,993) against Chlamydia trachomatis and Chlamydia pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 37:1746–1748.
  2. Barry, A. L., and P. C. Fuchs. 1995. In vitro activities of a streptogramin (RP59500), three macrolides, and an azalide against four respiratory tract pathogens. Antimicrob. Agents Chemother. 39:238–240.
  3. Barry, A. L., M. A. Pfaller, P. C. Fuchs, and R. R. Packer. 1994. In vitro activities of 12 orally administered antimicrobial agents against four species of bacterial respiratory pathogens from U.S. medical centers in 1992 and 1993. Antimicrob. Agents Chemother. 38:2419–2425.
  4. Bartlett, J. G., R. F. Breiman, L. A. Mandell, and T. M. File, Jr. 1998. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management. Clin. Infect. Dis. 26:811–838.
  5. Bartlett, J. G., and L. M. Mundy. 1995. Community-acquired pneumonia. N. Engl. J. Med. 333:1618–1624.
  6. Bates, J. H., G. D. Campbell, A. L. Barron, G. A. McCracken, P. N. Morgan, E. B. Moses, and C. M. Davis. 1992. Microbial etiology of acute pneumonia in hospitalized patients. Chest 101:1005–1012.
  7. Donowitz, G. R. 1994. Tissue-directed antibiotics and intracellular parasites: complex interaction of phagocytes, pathogens, and drugs. Clin. Infect. Dis. 19:926–930.
  8. Edelstein, P. H., and M. A. C. Edelstein. 1991. In vitro activity of azithromycin against clinical isolates of Legionella species. Antimicrob. Agents Chemother. 35:180–181.
  9. Fang, G. D., M. Fine, J. Orloff, et al. 1990. New and emerging etiologies for community acquired pneumonia with implications for therapy—prospective multicenter study of 359 cases. Medicine 69:307–316.
  10. File, T. M., J. Segreti, Jr., L. Dunbar, R. Player, R. Kohler, R. R. Williams, C. Kojak, and A. Rubin. 1997. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone and/or cefuroxime axetil in treatment of adults with communityacquired pneumonia. Antimicrob. Agents Chemother. 41:1965–1972.
  11. Fine, M. J., M. A. Smith, C. A. Carson, S. S. Mutna, S. S. Sankey, L. A. Weissfeld, and W. N. Kapoor. 1996. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA 275:134–141.
  12. Fine, M. J., T. E. Auble, D. M. Yealy, B. H. Hanusa, L. A. Weissfeld, D. E. Singer, C. M. Coley, T. J. Marrie, and W. N. Kapoor. 1997. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N. Engl.
  13. Fitzgeorge, R. B., S. Lever, and A. Baskerville. 1993. A comparison of the efficacy of azithromycin and clarithromycin in oral therapy of experimental airborne Legionnaires’ disease. J. Antimicrob. Chemother. 31:(Suppl. E):171–176.
  14. Garey, K. W., and G. W. Amsden. 1999. Intravenous azithromycin. Ann. Pharmacother. 33:218–228.
  15. Gladue, R. P., G. M. Bright, R. E. Isaacson, and M. F. Newborg. 1989. In vitro and in vivo uptake of azithromycin by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection. Antimicrob. Agents Chemother. 33:277–282.
  16. Gleason, P. P., W. N. Kapoor, R. A. Stone, J. R. Lare, D. S. Obrosky, R.Schulz, D. E. Singer, C. M. Coley, T. J. Marrie, and M. J. Fine. 1997. Medical outcomes and antimicrobial costs with the use of the American Thoracic Society guidelines for outpatients with community-acquired pneumonia. JAMA 278:32–39.
  17. Heath, C. H., D. I. Grove, and D. F. Looke. 1996. Delay in appropriate therapy of Legionella pneumonia associated with increased mortality. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 15:286–290.
  18. Malinverni, R., K. Cho-Chou, L. A. Campbell, A. Lee, and J. T. Grayston.1995. Effects of two antibiotic regimens on the course and persistence of experimental Chlamydia pneumoniae TWAR pneumonitis. Antimicrob.Agents Chemother. 39:45–49.
  19. Mandell, G. L. 1994. Delivery of antibiotics by phagocytes. Clin. Infect. Dis.19:922–925.
  20. Marrie, T. J., H. Durant, and L. Yates. 1989. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization: 5-year prospective study. Rev. Infect. Dis.11:586–599.
  21. Marrie, T. J. 1994. Community-acquired pneumonia. Clin. Infect. Dis. 18: 501–515.
  22. Meyer, A. P., C. Bril-Bazuin, H. Mattie, and P. J. van den Broek. 1993. Uptake of azithromycin by human monocytes and enhanced intracellular antibacterial activity against Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents Chemother.37:2318–2322.
  23. Mufson, M. A., and R. J. Stanek. 1999. Bacteremic pneumococcal pneumonia in one American city: a 20-year longitudinal study, 1978–1997. Am. J.Med. 107:34S–43S.
  24. Niederman, M. S., J. B. Bass, Jr., G. D. Campbell, A. M. Fine, R. F. Grossman, L. A. Mandel, T. J. Marrie, G. A. Sarosi, A. Torres, and V. L. Yu.1993. Guidelines for the initial management of adults with communityacquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, and initial antimicrobial therapy. Am. Rev. Respir. Dis. 148:1418–1426.
  25. Pallares, R., J. Linares, M. Vadillo, C. Cabellos, F. Manresa, P. F. Viladrich, R. Martin, and F. Gudiol. 1995. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain.N. Engl. J. Med. 333:474–480.
  26. Rapp, R. P. 1998. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and oral azithromycin: enhanced tissue activity and minimal drug interactions. Ann. Pharmacother. 32:785–793.
  27. Shryock, T. R., J. E. Mortensen, and M. Baumholtz. 1998. The effects of macrolides on the expression of bacterial virulence mechanisms. J. Antimicrob.Chemother. 41:505–512.